Recent developments on ketolides and macrolides

ASPECTS PHARMACOCHIMIQUES DE L’EVOLUTION DE L’ERYTHROMYCINE AUX NEOMACROLIDES ET AUX KETOLIDES

Les macrolides antibiotiques suscitent à nouveau un regain d’intérêt en thérapeutique anti-infectieuse avec l’avènement des kétolides. Ces nouveaux dérivés d’hémisynthèse de l’Erythromycine A, ont été introduits en thérapeutique pour faire face à l’émergence des souches pharmacorésistantes aux autres macrolides.

Ces kétolides ont été obtenus par différentes pharmacomodulations de l’Erythromycine A à savoir, le remplacement du sucre neutre L-cladinose, par une fonction cétone et la création d’une oxazolidinone en C11 et C12 en lieu et place des hydroxyles en ces position. Ces modulations ont permis d’améliorer leur stabilité en milieu acide et d’augmenter leur affinité pour la cible ribosomale à l’origine de l’élargissement du spectre d’activité vers les germes Gram positif y compris les souches résistantes aux autres macrolides. Dès lors, l’objectif assigné à ce travail de revue systématique de la littérature, est de retracer les aspects pharmacochimiques ayant conduit de l’Erythromycine A aux dérivés d’hémisynthèses y compris les kétolides.

L’histoire des macrolides débute en 1952 avec la découverte de l’Erythromycine qui s’est avérée active sur les souches de Staphylococcus aureus productrices de pénicillinase [1, 2, 3, 4]. Cette découverte a amélioré la prise en charge thérapeutique des infections à staphylocoques.

Cependant, l’Erythromycine a très vite présenté des inconvénients d’utilisation comme sa dégradation en milieu acide gastrique à l’origine de son intolérance digestive, sa faible biodisponibilité orale et sa saveur amère prononcée rendant difficile les formulations pédiatriques [1, 2, 5, 6]. Ces différents inconvénients ont conduit à un déclin d’utilisation de l’Erythromycine jusqu’à l’avènement de l’épidémie de la légionellose en 1980 [1]. En effet, l’Erythromycine a montré une meilleure efficacité sur le germe responsable de l’infection par rapport aux bétalactamines.

Le regain d’intérêt que cela a entrainé s’est traduit par des études de pharmacomodulations autour de la molécule de l’Erythromycine, en vue de palier à ses inconvénients d’utilisations [1, 6]. Ces études ont abouti à la mise au point des macrolides d’hémisynthèses ou néomacrolides qui ont présentées une meilleure stabilité en milieu acide gastrique et partant, une meilleure biodisponibilité par voie orale voire un élargissement du spectre.

Par la suite, l’Erythromycine et ses dérivés d’hémisynthèses ont présenté des phénomènes de résistances [2, 7, 8] ce qui a conduit à la mise au point des kétolides. Cette revue retrace les différentes étapes des pharmacomodulations entreprises autour du motif chimique de l’Erythromycine pour aboutir aux kétolides.

Spécifiquement, elle abordera, les éléments structuraux responsables des activités et des limites d’utilisation de l’Erythromycine ainsi que les différentes modifications chimiques entreprises pour paliers auxdites limites.

L’impact de chaque modulation chimique sur la tolérance digestive, les paramètres pharmacocinétiques et le spectre antibactérien sera abordé dans cette revue.

ERYTHROMYCINE I.1-DEFINITION-STRUCTURE

L’Erythromycine (Figure 1) est un antibiotique d’origine naturelle obtenu par extraction à partir de la fermentation des bactéries du genre Streptomyces erythreus, reclassé actuellement sous le nom de Saccharopolyspora erythraea [1, 2, 3]. Il s’agit d’un mélange de plusieurs co-métabolites (A, B, C, D) dont le dérivé A, largement majoritaire, constitue le produit final primaire de la biosynthèse; tandis que ces analogues D, C et B, en quantité mineure peuvent être considérés comme des intermédiaires de synthèse bioactifs à partir desquels sont obtenus l’Erythromycine A [9]. Ceci expliquerait le fait que l’Erythromycine A soit le produit le plus répandu et le plus utilisé en thérapeutique.

Elle constitue le chef de file des macrolides. L’Erythromycine A est un macrolide vrai. Du point de vue de sa constitution chimique, elle possède dans sa structure un macrocycle lactonique à 14 sommets appelé érythronolide, porteur d’un sucre neutre en position 3 (L-cladinose) et un sucre aminé en position 5 (D-désosamine) [1, 2, 5, 6, 7, 10]. Figure 1 : Structure chimique de l’Erythromycine A Par ailleurs, les études cristallographiques aux rayons X et de Résonance Magnétique Nucléaire de l’Erythromycine A ont montré que les groupes hydroxyles (OH) polaires sont sur une face de la molécule tandis que l’autre face est constituée de groupes aliphatiques. Cette configuration exacte favoriserait la traversée de la paroi bactérienne et la fixation au ribosome bactérien de l’Erythromycine A [2].

En effet, plusieurs travaux ont montré que l’érythronolide de l’Erythromycine A adopterait majoritairement en solution, une conformation repliée dite « folded-out » similaire à sa structure cristalline [11, 12, 13].

Cette conformation du macrocycle lactonique serait relativement stable. Cependant, il a été mis en évidence une certaine flexibilité conformationnelle de la molécule entière avec une libre rotation des sucres L-cladinose et D-désosamine ainsi que des autres substituants autour de l’érythronolide A.

Ces spécificités conformationnelles seraient à l’origine des interactions de l’Erythromycine A avec la cible ribosomale bactérienne mais aussi des effets indésirables majeurs observés [11, 12,13].

I.2-MECANISME D’ACTION ANTIBACTERIEN DE L’ERYTHROMYCINE

Les études de cristallographie aux rayons X ont permis de déterminer de façon précise la structure du ribosome [14, 15]. Le ribosome est constitué de deux sous unités à savoir la sous-unité ribosomale 30s et sous-unité ribosomale 50s.

La sous-unité ribosomale 50s est elle même composée d’ARN 23s et 5s et d’environ une trentaine de protéines désignées par la lettre L et numérotées. L’ARN 23s présente une structure secondaire repliée du fait de l’appariement complémentaire des bases azotées formant ainsi six domaines numérotés de I à VI.

De plus, il existe des contacts complexes entre 1’ARN et les protéines qui assurent l’organisation tridimensionnelle de L’ARN 23s. Des interactions avec différentes protéines comme le L22 et L4 assureraient la stabilité de cet ensemble structurale [14, 16, 17]. L’Erythromycine déploie son activité antibactérienne par inhibition de la synthèse protéique en se fixant sur la sous-unité 50s du ribosome bactérien.

Le site de fixation de l’Erythromycine se trouve à l’entrée du tunnel de libération du peptide, à proximité de la base de la cavité qui contient le centre peptidyl transférase où a eu lieu sa synthèse. Ledit tunnel est constitué des domaines I à V de 1’ARN 23 S, des parties globulaires des protéines L22 et L4 et de la chaîne β de L22. Le site de fixation majeur de l’Erythromycine se situe entre la boucle centrale du domaine V associée au centre peptidyl transférase et la boucle 35 du domaine II qui sont très proches en configuration spatiale [19, 20].

Les expériences de protection de la modification chimique des bases de l’ARN par les macrolides ont montré que certaines bases azotées étaient essentielles à cette fixation. Il s’agit des adénines en position 752 du domaine II et des adénines en position 2058,2059, 2062, de la guanine en position 2505 et de l’uridine en position 2609 du domaine V. L’Erythromycine par un phénomène d’encombrement stérique la bloquerait la croissance de la chaine peptidique en provoquant une dislocation du peptidyl-ARNt [21].

Par ailleurs, la présence de l’Erythromycine empêcherait également l’ajustage du ribosome au moment d’initier de la synthèse protéique [22].

I.3-MECANISME DE RESISTANCE A L’ERYTHROMYCINE

Chez les Macrolides et spécifiquement L’Erythromycine, on distingue deux types de mécanismes de résistance à savoir la résistance naturelle (résistance) et la résistance acquise [23-27]. I.3.1-Résistance naturelle (intrinsèque) La résistance naturelle ou intrinsèque se rencontre le plus souvent chez les bactéries Gram négatifs comme les entérobactéries, les bactéries du genre Pseudomonas etc.

Les bactéries Gram négatifs ont une membrane cellulaire externe imperméable aux composés hydrophobes à l’instar des macrolides. Néanmoins, les ribosomes des bactéries Gram négatifs restent sensibles aux macrolides [23-27]. I.3.2-Résistance acquise La résistance acquise aux macrolides se manifeste selon trois mécanismes: la modification de la cible, l’inactivation de l’antibiotique et la résistance par efflux de l’antibiotique [23-27]. Modification de la cible.

La résistance par modification de la cible est due à une méthylation de l’adénine au niveau de l’ARN 23S de la sous-unité ribosomale 50S. La méthylation se fait grâce à une méthylase, enzyme dont la production est sous contrôle des gènes erm (érythromycine ribosome méthylation).

Cette méthylation est responsable d’une résistance croisée à l’égard de tous les macrolides et des composés apparentés que sont les lincosamides (Clindamycine et Lincomycine) et la streptogramine B, d’où le nom de résistance MLSB. De plus, les principaux gènes erm retrouvés chez les bactéries pathogènes sont erm(A), erm(B), erm(C) et erm(F) et erm TR [23-27].

Cette résistance transmissible par les plasmides peut s’exprimer suivant deux phénotypes différents:

– le phénotype constitutif est permanente et il rend les bactéries insensibles aux macrolides, lincosamides et streptogramines;

– le phénotype inductible qui nécessite la présence de l’antibiotique pour se révéler. Inactivation de l’antibiotique.

La résistance par inactivation est la conséquence de la modification du macrolide par des enzymes (phosphotransférases, estérases). Cette modification conduit à une baisse drastique de l’affinité du macrolide pour le ribosome.

Ce type de résistance est rare et transmissible par les plasmides [23-27]. Résistance par efflux de l’antibiotique. La résistance par efflux est le mécanisme de résistance le plus fréquent. Ce mécanisme de résistance confère une résistance croisée aux macrolides à 14 et 15 sommets. La résistance par efflux repose sur l’acquisition de gènes mef (A) porté par un transposon et de gènes msr (A) plasmidiques [23-27] I.4-LIMITES DE L’ERYTHROMYCINE L’Erythromycine A est responsable de nombreux effets indésirables qui sont en corrélation plus ou moins étroite avec sa structure conformationnelle et ses propriétés physicochimiques.

De plus, l’Erythromycine A présente de nombreuses limites d’utilisations à savoir son goût amer et son insolubilité dans l’eau rendant difficile la préparation des formes pédiatriques [1, 6, 9, 28, 29]. Il présente également un spectre d’action antibactérien relativement étroit, orienté principalement vers les germes Gram positif et un temps de demi-vie court nécessitant des administrations répétées à l’origine d’une mauvaise observance du traitement [1, 6]. Par ailleurs, l’Erythromycine est responsable d’une intolérance digestive à cause de sa dégradation en milieu acide gastrique.

En effet, cette dégradation donne lieu à deux produits de dégradation (hémicétale d’Erythromycine A et spirochétale de l’Erythromycine A), bactériologiquement inactifs dont le premier interfère avec les récepteurs de la motiline à l’origine des troubles digestifs de l’Erythromycine A [29, 30].

La cyclisation de l’Erythromycine A en un dérivé 9,12- hémiacétal est favorisée par l’adoption de la molécule en solution aqueuse d’une conformation dans laquelle l’hydrogène (H) en position 11 approche le H3 du carbone 21 du méthyle de l’érythronolide. [11, 12; 28-30]. Par ailleurs, l’Erythromycine est un puissant inhibiteur enzymatique, du fait de l’interaction de l’osamine avec le cytochrome P450.

Ceci se traduit par une diminution du métabolisme des médicaments associés partant un risque de toxicité médicamenteuse accrue [31-33]. Face à ses limites d’utilisations, des études de relation structure-activité entreprises autour de l’Erythromycine A ont permis d’identifier les éléments structuraux indispensables au maintien de l’activité antibactérienne et les sites d’inactivation de l’Erythromycine A.

ETUDES DE RELATION STRUCTURE-ACTIVITE DE L’ERYTHROMYCINE

Les études de relation structure-activité entreprises autour de l’Erythromycine A ont permis d’identifier les éléments fonctionnels indispensables au maintien de l’activité antibactérienne (Figure 2). Ainsi, la présence et l’intégrité du macrocycle lactonique est indispensable à l’apparition de l’activité antibactérienne.

De même que la présence des groupements méthyle en position 4, 6, 8 et 12 dans leur conformation alpha ainsi que les groupements méthyle en position 2 et 10 dans leur conformation béta. Par ailleurs, les groupements hydroxyle en position 6, 11, 12 dans leur conformation béta se sont avéré indispensable. Ces études ont également montré que la suppression de l’osamine en position 5 entraine une perte totale de l’activité, contrairement à la L-cladinose. En outre, la présence de l’éthyle dans sa conformation alpha, est indispensable pour la protection contre l’ouverture de la fonction ester [34-37]. Figure 2: Eléments fonctionnels indispensables au maintien de l’activité antibactérienne Ces études ont permis également d’identifier les éléments structuraux qui constituent les sites d’inactivation (points faibles) de l’Erythromycine A, qui constituent les sites de pharmacomodulations potentiels (Figure 3).

Il s’agit entre autre, de la fonction cétone en position 9 et des groupements hydroxyles en position 6 et 12 responsables de la mauvaise tolérance digestive. L’hydrogène en position 9 dans sa conformation béta qui participe a la dégradation de la molécule en milieu acide gastrique. Une autre point faible est la présence de la L-cladinose en position 3, qui est impliqué dans l’apparition de germes pharmacorésistants [34-37]. Figure 3 : Sites d’inactivation de l’Erythromycine: sites de pharmacomodulations.

PHARMACOMODULATIONS DE L’ERYTHROMYCINE A: NEOMACROLIDES

Pour pallier aux limites de l’érythromycine A, diverses pharmacomodulations ont été réalisées au niveau des sites d’inactivation à savoir les carbones C3, C6, C8, C9, et C12. Par ailleurs, ces modulations se justifieraient par plusieurs constats faits dans certains macrolides naturels (Figure 4).

En effet, l’Oléandomycine qui diffère de l’Erythromycine par l’absence de groupements hydroxyles en C6 et C12 possède une plus grande stabilité en milieu acide par rapport à cette dernière, de même que l’Erythromycine B qui diffère de la variété A par l’absence de groupement hydroxyle en C12 [38-39].

Erythromycine A Erythromycine B Oléandomycine Figure 4 : Structure chimique de l’Erythromycine A, de l’Erythromycine B et de l’Oléandomycine Ces différentes pharmacomodulations ont conduit aux néomacrolides ou dérivés d’hémisynthèses de l’Erythromycine A, ayant des performances pharmacocinétiques plus élevées, avec une meilleure tolérance digestive et/ou un spectre antibactérien élargi [40-42]. Les différentes pharmacomodulations entreprises autour de la structure chimique de l’Erythromycine A sont: II.1- Estérification et salification de l’Erythromycine A Dans le but de masquer le goût amer, l’hydroxyle en position 2’ du D-désosamine l’Erythromycine A à été estérifié [43-44].

Les esters d’Erythromycine obtenus présentent une meilleure stabilité en milieu acide, mais nécessitent toujours des administrations répétées [43-46]. En effet, les évaluations pharmacocinétiques du stéarate d’Erythromycine et de l’éthyle succinate d’Erythromycine administrée par voie orale ont montré que leur absorption est influencée par les repas [47].

Par ailleurs, les esters d’Erythromycine A (Figure 5), à savoir, le stéarate, l’éthylsuccinate, l’estolate, le propionate et l’acistrate ont permis la préparation de formes intramusculaires [48]. Figure 5: 2’-esters de l’Erythromycine En vue d’obtenir des formulations à usage intraveineux, différents sels d’Erythromycine A (Figure 6) ont été préparés. La salification a porté sur le groupement diméthylamine et les sels d’érythromycine obtenus sont le glucoheptonate et le lactobionate [49-50]. Un mélange stœchiométrique de l’Erythromycine base avec un de ces sels a permis d’obtenir une formulation intraveineuse.

Cependant, ces sels présentent l’inconvénient d’avoir une pharmacocinétique inconstante et d’entrainer des irritations veineuses à type de phlébite [47-48]. Figure 6: sels de l’Erythromycine II.2- Modulation chimique de la fonction cétone en position 9 La modification de la fonction cétone en position 9 de l’aglycone a conduit à un dérivé N-9-oxime Erythromycine A intermédiaire, qui a subit par la suite plusieurs modulations à savoir : • Une O-alkylation de l’hydroxyle de la fonction oxime (Figure 7) donnant la Roxithromycine (Figure 8), premier macrolide d’hémisynthèse [51-53]. Figure 7: O-alkylation de l’hydroxyle de la fonction oxime Celui-ci présente une meilleure stabilité en milieu acide et une bonne absorption digestive, partant une augmentation de la biodisponibilité par voie orale qui est de 72 à 85% [54-55]. De plus, il fait montre d’une plus faible liaison au cytochrome P450 associée à une exaltation du temps de demi-vie d’élimination de l’ordre de 12 heures, d’où une administration biquotidienne.

Par contre, le spectre d’activité antibactérienne reste équivalent à celui de l’Erythromycine A [56-58]. Figure 8 : Structure chimique de la Roxithromycine • Une réduction de la fonction oxime en amine conduisant à l’Erythromycylamine active (Figure 9), mais qui présente l’inconvénient d’être mal absorbée par voie digestive et ce du fait de la présence de la fonction amine protonable [34,59-60]. L’Erythromycylamine, par hétérocyclisation au moyen d’un acétaldéhyde a donné lieu à un promédicament, la Dirithromycine (Figure 10), qui en milieu acide est rapidement transformé en Erythromycylamine [61-63]. Figure 9: Réduction de l’oxime en amine conduisant à l’Erythromycylamine La Dirithromycine présentait une bonne concentration tissulaire après administration par voie orale, un faible potentiel d’interaction avec le cytochrome P450 [64-65], un grand volume de distribution (11-100 L/kg) et un temps de demi-vie d’élimination élevé (20-50 heures), d’où des administrations uniquotidiennes.

Cependant, son spectre d’activité antibactérien in vitro est similaire à celui de l’Erythromycine A avec une faible biodisponibilité par voie orale (10%) [64-65]. Figure 10: Structure chimique de la Dirithromycine L’agrandissement de l’aglycone à 15 sommets par suite d’introduction d’un atome d’azote supplémentaire par un réarrangement de Beckman (Figure 11), au niveau de la fonction cétone en C9 conduit aux Azalides dont le chef de file est l’Azithromycine (Figure 12), [66-67]. Figure 11: Réarrangement de Beckman L’ajout de cet atome d’azote basique supplémentaire, empêchait non seulement la dégradation de la molécule en milieu acide, mais a aussi permis d’élargir le spectre d’activité antibactérien vers les bactéries à Gram négatif, en l’occurrence Haemophilus influenzae, ainsi que les germes atypiques [68-69].

De plus, cette alternative structurale a permis un accroissement de la pénétration tissulaire et du temps de demi-vie plasmatique d’élimination (40-68 heures), d’où des administrations uniquotidiennes [68-69]. Figure 12: Structure chimique de l’Azithromycine II.3- Modulation chimique de la fonction l’hydroxyle en position 6 L’hydroxyle en position 6 impliqué en milieu acide dans l’hémiacétalisation avec la fonction cétone en position 9 a été bloqué une 6-O-méthylation (Figure 13) conduisant à la 6-O-méthylérythromycine A ou Clarithromycine (Figure 14) [53, 70-72]. Figure13: O-alkylation en C6 Cette nouvelle molécule a présenté in vitro une activité supérieure ou égale à celle de l’Erythromycine A contre les pathogènes respiratoires avec une activité antibactérienne augmentée contre Haemophilus influenzae, du fait de son métabolite actif 14-hydroxyclarithromycine qui agit en synergie avec la molécule mère [73-75]. De plus, la Clarithromycine est plus stable en milieu acide et possède donc, moins d’effets indésirables gastro-intestinaux [73-75].

Cependant, la présence de l’hydroxyle en position 12 et de la fonction cétone en position 9 entraînent une dégradation de la Clarithromycine en milieu acide, en pseudoclarithromycine qui est inactive [73-75]. Figure14: Structure chimique de la Clarithromycine II.4-Halogénation en position 8 L’hydrogène en β de la position C8 impliqué dans la dégradation de l’Erythromycine A en milieu acide gastrique, a été remplacé par un atome de Fluor (Figure 15).

Cet atome de Fluor permet de minimiser la métabolisation de la molécule [53,76-77]. Figure15: β Halogénation en position 8 Cette stratégie a permis d’obtenir la Flurithromycine (Figure 16) qui présente l’avantage d’être plus stable en milieu acide. En effet, la déshydratation en C8 de l’Erythromycine A en anhydrohémicetale est empêchée par l’ajout de l’atome de fluor.

Cette meilleure stabilité est caractérisée par un temps de demi-vie prolongé à l’origine de son administration uniquotidienne. La Flurithromycine a présenté une activité antibactérienne de deux à quatre fois supérieure à celle de l’Erythromycine A en raison de ces effets inhibiteurs de la formation de la sous unité 30S du ribosome bactérien [78-80]. Figure 16: Structure chimique de Flurithromycine Toutes les pharmacomodulations entreprises autour de l’Erythromycine A sont résumés par la figure (Figure 17). Figure 17 : Pharmacomodulations globales autour de l’Erythromycine A Ces composés que sont la Clarithromycine, l’Azithromycine, la Roxithromycine, la Dirithromycine, et la Flurithromycine sont des macrolides de deuxième génération à l’opposé de l’Erythromycine A qui est un macrolide de première génération.

Par ailleurs, ils sont caractérisés par leur spectre d’activité antibactérienne plus élargi et /ou l’amélioration de leurs propriétés pharmacocinétiques par rapport à l’Erythromycine A. En outre, leur relative sécurité d’emploi fait des macrolides, les médicaments de choix pour le traitement de nombreuses infections respiratoires en pédiatries. Malheureusement, leur utilisation à grande échelle a accéléré l’émergence de souches bactériennes pharmacorésistantes aux néomacrolides [23-27].

En réponse à ses phénomènes de pharmacorésistances bactériennes, les nouvelles pharmacomodulations entreprises autour de l’Erythromycine A ont conduit à la mise au point des kétolides.

NOUVELLES PHARMACOMODULATIONS DE L’ERYTHROMYCINE A

Pour faire face à la pharmacorésistance bactérienne rencontrée avec l’Erythromycine A et les néomacrolides de nouvelles pharmacomodulations entreprises autour de l’Erythromycine A en vue de mettre au point de nouveaux dérivés actifs contre germes bactériens résistants aux autres macrolides. Ces nouvelles pharmacomodulations ont été entreprises le plus souvent au niveau de la L-cladinose en position 3 et/ou des groupes fonctionnels en position 6, 9, 11 et 12. Les efforts de pharmacomodulations se sont particulièrement concentrés L-cladinose responsable de l’instabilité en milieu acide, de la résistance bactérienne de type efflux et MLSB inductible. Ces pharmacomodulations ont conduit à différentes sous familles de macrolides telles que les Kétolides, les acylides, les alkylides, les carbamolides, les macrolones etc [81-83].

Les nouvelles pharmacomodulations entreprises autour de l’Erythromycine sont III.1-Remplacement de la L-cladinose en position 3 La L-cladinose est un sucre neutre non indispensable pour l’activité antibactérienne. Elle est instable en milieu acide gastrique et conduit la 3-hydroxyérythromycine inactive [84-86]. C’est pourquoi son remplacement par des groupes cétones, acyles, carbamoyles, alkyles etc.

Le remplacement de ce sucre neutre par une fonction cétone (Figure 20) est la pharmacomodulation en position 3 la plus étudiée. Elle a été inspirée par un réexamen de la structure chimique de la Picromycine et de la Narbomycine deux macrolides naturelles [84-86]. Cette modulation a conduit aux Kétolides plus stable en milieu acide avec un spectre d’action antibactérienne élargi vers les germes Gram positif y compris les souches résistantes aux autres macrolides et d’éviter l’induction de la résistance MLSB ainsi que l’efflux de l’antibiotique [91-94].

Les dérivés des kétolides dont certains ont été introduit en thérapeutique seront présentés lorsque nous allons aborder les pharmacomodulations entreprises aux positions 2, 11 et 12 Figure 20: Remplacement du L-cladinose par une fonction cétone en C3 Le succès des kétolides a inspiré plusieurs équipes de recherches. Ainsi, LeMahieu a montré dans ses travaux que le remplacement de la fonction cétone par un groupe 3-méthoxybenzoyle à un composé actif [172].

A l’instar, des kétolides plusieurs travaux ont montré que la présence d’une fonction acyle en position 3 conduit à des dérivés 3-O-acyl-erythromycine A. Ces dérivés encore appelés «Acylides» (Figure 21) sont plus stables en milieu acide gastrique lorsque la fonction acyle est porteuse de groupements encombrements. De plus, la nature du groupement acyle en position C3 influence les activités antibactériennes des acylides vis-à-vis des bactéries sensibles que résistantes aux autres macrolides [173-175].

Plusieurs dérivés 11,12-carbamates et 11,12-carbonates acylides (Figure 22) ont été rapporté dans la littérature comme possédant de remarquables activités bactériennes contre sur les bactéries sensibles à l’Erythromycine A, mais également contre Staphylococcus aureus résistants par un mécanisme MLSB et Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes résistants par un mécanisme d’efflux [173-176]. Ces dérivés ont présenté une amélioration des activités antibactériennes globales, y compris sur Haemophilus influenzae par rapport à l’Azithromycine [176]. Figure 21: Dérivés 11,12-carbamates et 11,12-carbonates acylides Le remplacement de la L-cladinose en position 3 de par un groupement carbamoyle a été également envisagé par certaines équipes de recherches. Cette modulation chimique a conduit à des dérivés des macrolides appelés carbamolides (Figure 22).

La présence de ce groupement carbamoyle contribue à une bonne stabilité en milieu acide gastrique doublé d’une amélioration des activités antibactériennes vis-à-vis des souches bactériennes résistantes par un mécanisme efflux et/ou modification de la cible [178-180]. De plus, la longueur et la nature du groupe carbamoyle en position 3 semble influencer l’activité antibactérienne de la molécule sur les germes résistants.

En effet, le substituant en position 3 doit pouvoir atteindre la cavité formée par les nucléotides G2505, C2610 et C2611 dans le domaine V et interagir avec ceux-ci par des liaisons hydrogènes et/ou des interactions électrostatiques [178]. En effet, Thomas Magee a montré que la présence d’une fonction carbamoyle substituée par une 2-aryle pyrrolidine était essentielle pour obtenir d’excellentes activités contre les germes résistants. Il a mis en évidence par des études cristallographie aux rayons X, que l’ activité antibactérienne contre les germes résistants est due à une interaction singulière entre le substituant 2-aryle (cycle aromatique) de la pyrrolidine et le nucléotide G2484 (G2505, Escherichia coli) du ribosome 50S de Deinococcus radiodurans (résolution 3A°) [180]. Figure 22: Structure chimique de dérives de carbamolides Les alkylides (Figure 23) sont des dérivés des macrolides possédant un groupe 3-O-alkylaryle en position 3 en remplacement de la L-cladinose.

En plus de leur stabilité en milieu acide gastrique, ils se sont révélés plus efficace sur les germes résistants à l’Erythromycine que sur les germes sensibles, ce qui ouvre de nouvelles voies d’explorations [181-183]. Figure 23: Structure chimique dérivés alkylides III.2-Substitution de l’hydroxyle en position 6 La substitution de l’hydroxyle en C6 par une O-alkylation (Figure 24), empêche la cétalisation spontanée en milieu acide avec le carbonyle en C3, ce qui permet d’éviter la formation de dérivés inactifs responsables des troubles digestifs. De plus, la nature du substituant en C6 joue un rôle important dans la liaison au ribosome bactérien.

De fait, la substitution de cette position par une chaine latérale de type alkylaryle à l’instar de la Céthromycine a permis d’obtenir une conformation favorisant la liaison de la molécule au domaine II du ribosome, en plus du domaine V. Ceci est à l’origine d’une meilleure affinité de la molécule pour la cible ribosomale et donc d’une augmentation de l’activité antibactérienne [95-98] Figure 24: Protection de l’hydroxyle en C6 par une O-alkylation III.3-Création d’un cycle en position en C11 et C12 Pour éviter la formation de spirochetales, les hydroxyles en C11 et C12 ont été bloqués dans un cyclique de type carbamate ou carbonate ou lactone.

La création d’un seconde cyclique (carbamate ou carbonate ou lactone) en C11 et C12 a conduit à une rigidité moléculaire et à une amélioration de la stabilité en milieu acide [99-102]. • 11,12-carbamate kétolides La création d’un carbamate cyclique en C11 et C12 (Figure 25), a conduit une augmentation de l’activité antibactérienne, y compris sur les souches résistantes aux autres macrolides, par la création d’un second point d’ancrage de l’antibiotique avec le ribosome bactérien. Lequel second point d’ancrage est à l’origine d’une affinité des kétolides pour la sous unité ribosomal 50S de 10 fois supérieure à celle de l’Erythromycine A.

En plus, la présence de l’atome d’azote du carbamate crée une basicité supplémentaire participant à l’amélioration des paramètres pharmacocinétiques de la molécule [103-107]. De plus, la N-alkylation du carbamate cyclique par une chaîne latérale de type butyle à caractère lipophile et à support hétérocyclique (Figure 22), à l’instar de la Télithromycine, a aboutit à une exaltation de l’affinité pour les cibles ribosomales, une augmentation de l’activité antibactérienne vis-à-vis des germes Gram positif, une amélioration des performances pharmacocinétiques et une diminution de l’impact de la résistance par efflux [103-107]. Figure 25: Création et N-alkylation du carbamate cyclique La Télithromycine (Figure 26) le premier 11,12-carbamate kétolide utilisée en médecine humaine a conservé les avantages des Néomacrolides à savoir une bonne tolérance digestive, une bonne biodisponibilité orale, un allongement du temps de demi-vie et une réduction des interactions médicamenteuses.

De plus, elle présente l’avantage d’être plus active avec un spectre antibactérien élargi aux souches résistantes aux autres macrolides à l’exception de Staphylococcus aureus méticillino-résistant [108-111]. Cependant, le noyau pyridine de la chaine latérale de type butyl-imidazolyl-pyridinyle de la Télithromycine, est à l’origine des effets secondaires à type d’hépatite fulminante grave, d’exacerbation de myasthénie grave et de troubles visuels.

Le mécanisme de toxicité serait dû à l’inhibition préférentielle des récepteurs nicotiniques α3, β4 et α7 de l’acétylcholine à la jonction neuromusculaire, au niveau du ganglion ciliaire de l’œil ainsi qu’au niveau du nerf vague innervant le foie par le noyau pyridine de la Télithromycine [112, 113]. La Céthromycine (Figure 26) est un autre dérivé 11,12-carbamate cyclique non N-alkylé qui possède l’avantage d’être moins hépatotoxique que la Télithromycine.

La présence d’une chaine latérale insaturée avec un cycle quinoléine sur l’hydroxyle en position 6 remplacement de la pyridine par un noyau quinoléine, conduit à une meilleure tolérance hépatique et une conformation spatiale favorisant la liaison de la molécule au domaine II du ribosome, en plus du domaine V.

De sorte que la Céthromycine présente d’une meilleure affinité de la molécule pour la cible ribosomale doublée d’une augmentation de l’activité antibactérienne [98, 114-116]. Cette molécule possède une bonne activité antibactérienne et est utilisée comme médicament orphelin dans le traitement de l’anthrax pulmonaire [117-118]. Par ailleurs, la présence d’une chaîne latérale insaturée de type quinoléine a entraîné une réduction de l’inhibition du cytochrome.

Elle contribue à la réduction des interactions médicamenteuses et améliore la sécurité de la co-administration du médicament même si on ignore encore comment la chaîne latérale a eu une incidence sur la réduction de l’inhibition du cytochrome 3A4 [119]. Figure 26: Chemical Structure of Télithromycin and Céthromycin (ABT-773) • 11,12-carbonate kétolides A l’instar des 11,12-carbamates, la création d’un carbonate cyclique en position C11 et C12 conduit à une amélioration des performances antibactériennes des dérivés 11,12-carbonates.

Le dérivé 11,12-carbonate d’Erythromycine A préparé depuis quelques années a présenté une meilleure stabilité en milieu acide, de meilleures propriétés pharmacocinétiques ainsi qu’une activité antibactérienne deux fois supérieure à celle de l’Erythromycine A [120-121]. Les dérivés 11,12-carbonatés (Figure 27) ont démontré des activités antibactériennes supérieures à celles de leurs analogues hydroxylés en position 11 et 12. Cette performance antibactérienne supérieure des dérivés 11,12-carbonatés est due à une meilleure affinité desdits dérivés pour pour la sous unité ribosomal 50S [122].

Les dérivés 11,12-carbonatés de l’Erythromycine A préparés par Fernandes et al ont présenté des CMI deux fois inférieures à celles de l’Erythromycine et de la Clarithromycine vis-à-vis de souches de Streptococcus pyogenes résistantes aux macrolides par un mécanisme MLSB constitutif ou inductif [123]. De plus, le remplacement de la L-cladinose par une cétone induit d’excellentes activités antistreptococciques [124].

Cependant, les dérivés 11,12-carbonates n’ont pas connu le même développement que leurs analogues 11,12-carbamates probablement à cause du potentiel hépatotoxicité élevé des 11,12-carbonates d’Erythromycine A rapporté dans la littérature [125]. Figure 27: 11,12-Carbonate derivatives of Erythromycin A and Clarithromycin • 11,12-lactone kétolides Une autre approche adoptée pour empêcher la formation de spirochetales en milieu acide a consisté en la création d’un cyclique lactonique en C11 et C12. Ce cycle lactone comme pour ces analogues carbamates ou carbonates conduit à une amélioration de la stabilité en milieu acide.

De plus, la substitution du cycle lactone par une chaîne latérale conduit à un élargissement du spectre antibactérien aux souches résistantes aux autres macrolides [126-127]. Le représentant le plus avancé des 11,12-lactone kétolide est la Nafithromycine ou WCK 4873 (Figure 28). La Nafithromycine est caractérisé par la présence d’une lactone cyclique porteur d’une chaîne latérale de type amidoxime à support thiadiazole. Cet hétérocycle est lui-même substitué par une 2-pyridinyle et non par une 3-pyridinyle comme dans le Telithromycine.

La Nafithromycine qui est actuellement en développement clinique pour le traitement des pneumonies bactériennes communautaires acquises, a montré des activités antibactériennes superposables voire supérieures à celles de la Télithromycine [128-129]. De plus, le dérivé WCK 4873 a montre un potentiel inhibiteur moindre des isoformes clés des cytochromes humains comparativement aux autres kétolides (solithromycine, la télithromycine et la céthromycine).Ces résultats suggèrent donc un potentiel d’interactions médicamenteuses plus faible avec la Nafithromycine [130]. Figure 258 Structure chimique de la Nafithromycine (WCK 4873) III.4-Halogénation en position 2 L’halogénation en alpha de la position 2 par un atome de fluor (Figure 29), a entrainé une meilleure affinité pour la sous unité 50S du ribosome bactérien par la création d’un troisième site d’interaction comme dans la Solithromycine [131-135-]. Figure 29: Halogénation en alpha de la position 2 par un atome de fluor La Solithromycine ou CEM-101 (Figure 30) a montré une bonne activité in vivo et in vitro sur la plupart des pathogènes respiratoires y compris les souches résistantes aux autres macrolides ainsi que les germes atypiques.

Elle s’est révélée 8 à 16 fois plus puissante que l’Azithromycine tant sur les sensibles que sur les souches résistantes à l’Azithromycine [133-137]. Cette activité sur les souches résistantes aux autres macrolides est due à son aptitude à se lier à un troisième site sur le ribosome bactérien. Cette liaison à un troisième site ribosomal permet de limiter le développement de la résistance bactérienne [133-138].

La Solithromycine possède également un large spectre d’activité contre les souches de Staphylococcus aureus méticillino-résistants (MRSA), les entérocoques et dans des modèles animaux de la malaria. Elle possède aussi une puissante activité sur les bactéries responsables d’infections urinaires telles que Neisseria gonorrhoeae y compris les souches multirésistantes Chlamydia, Mycoplasma, genitalium et Ureaplasma [138-143]. Figure 30: Structure chimique de la solithromycine (CEM-101) Récemment, Zhao et al ont rapportés les activités antibactériennes d’une nouvelle série de 2-fluorokétolide substituée par une chaîne latérale de type alkylquinoleine au niveau du carbamate cyclique. Ces composés ont présenté un une activité et un spectre antibactérien comparable à celui de la Télithromycine.

Par ailleurs, l’introduction d’un atome de Fluor en position 2 a permis d’obtenir des dérivés 2-fluorés présentant d’excellentes activités antibactériennes. Les performances antibactériennes desdits dérivés 2-fluorés étaient superposables voire supérieure à celles de la Clarithromycine et de la Télithromycine contre les germes sensibles et résistants aux macrolides [144]. III.5-Hydroxylation du 5-O-désosamine en position 4′ L’introduction d’un groupement hydroxyle à la position 4’ du 5-O-désosamine (Figure 31), a permis d’augmenter l’activité antibactérienne par accroissement des interactions entre la molécule et la sous-unité ribosomale.

Cela est dû au fait que le sucre désosamine se lie au domaine V de l’ARNr 23S par une liaison hydrogène d’où l’existence d’un groupe hydrophile (OH) sur ce sucre aminé pourrait fournir un autre possible donneur d’atome d’hydrogène pour la liaison contrairement aux groupements hydrophobes de type alkyle ou aryle avec lesquels l’activité antibactérienne n’a pas été améliorée [145].

De plus, la substitution de l’hydroxyle en position C4’ par une longue chaine latérale de type aryle pourrait atteindre la peptidyl transférase dans le centre du tunnel de sortie et interférer directement avec la formation de la liaison peptidique comme le dissacharide mycaminose-mycarose en C5 des macrolides à 16 sommets [146]. Figure 31: Hydroxylation de la position 4’ du 5-O-désosamine III.6-Modulation chimique de la fonction cétone en position 9 La modification de la fonction cétone en position 9 de l’aglycone a conduit à différents dérivés dont les plus en vue sont les 9-oxime kétolides et les kétoazalides • 9-oxime kétolides L’introduction d’une fonction oxime en position 9 a donné lieu aux 9-oxime kétolides (Figure 32) qui ont meilleure activité tant sur les souches sensibles et résistantes aux autres macrolides y compris Staphylococcus aureus résistant aux macrolides par un mécanisme MLSB constitutif [147-153].

De plus, la substitution de l’oxime en position 9 par une chaîne alkyle possédant un hétérocycle azoté bicyclique terminal semble nécessaire pour obtenir une activité antibactérienne optimale [149-150]. De plus, l’introduction d’un atome de fluor en position 2 des 9-oxime kétolides conduit aux dérivés 2-fluoro-9-oxime kétolides doués de bonnes activités antibactériennes à la fois sur les souches sensibles et résistantes à l’Erythromycine[151-153].. Figure 32: Dérivés 9-oxime kétolides • Kétoazalides Le réarrangement de Beckman des 9-oximes-kétolides a permit un agrandissement de l’aglycone à 15 sommets par suite d’introduction d’un atome d’azote supplémentaire, conduisant aux Kétoazalides.

Comme pour les Azalides à 15 sommets, l’ajout d’un atome d’azote supplémentaire, conduit à une amélioration de la stabilité en milieu acide, toutefois le remplacement de la L-cladinose en position 3 par une fonction cétone n’est pas suffisant, a elle seule pour induire de bonnes activités antibactériennes en série des azakétolides. En effet la 3-kéto Azythromycine (CMI=40 mg/mL) obtenus à partir du 9-oxime de Clarithromycine s’est révélé moins actifs que l’Azithromycine (CMI=0,15-40 mg/mL) [154]. Par contre, l’ajout aux azakétolides d’un carbamate cyclique en C11 et C12 porteur de la même chaîne latérale (Figure 33) que la Solithromycine conduit à une amélioration des activités antibactériennes sur les souches résistantes à l’Erythromycine A par un mécanisme MLSB inductible et d’efflux.

De plus, la l’introduction d’un atome de fluor en C2 et la modification du 5-O-désosamine en position 4′ conduit à un élargissement du spectre antibactérien au bactéries du genre S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, E. faecilis, E. coli, A. baumannii, K. pneumoniae, P. aeruginosa et H. influenzae, y compris les souches multirésistantes [155, 156]. En outre, la position de l’atome d’azote dans le cycle lactone semble joue un rôle important dans l’activité antibactérienne car les dérivés 8- azahomoerythromycine ont montré une activité supérieure à celle des dérivés 9-azahomoerythromycine [159, 160].

De façon générale, les azakétolides présentent des activités antibactériennes amoindries comparativement aux kétolides à 14 sommets [161]. Figure 33 : Dérivés 11,12-carbamate 3-kétoazalides III.7-Modulation chimique des hydroxyles en position en C11-C6 : kétolides bicycliques Une autre approche, a consisté à engager les hydroxyles de la position 6 et la position 11 dans la formation d’un second cycle via une liaison en forme de pont. Le meilleur représentant de ce groupe est la Modithromycine ou EDP-420 (Figure 34) qui est un kétolide bicyclique caractérisé également par la présence d’une fonction acetylimino en position 9 [162-163].

Ces modifications ont permis d’éviter la réaction de cétalisation se produisant dans l’Erythromycine A entre le groupe cétone en position 9 et le groupement hydroxyles en position 6 ou 3 [162-163]. Il présente une bonne activité sur la plupart des pathogènes respiratoires y compris les souches résistantes à l’Erythromycine par un mécanisme MLSB inductible, sur les germes atypiques ainsi que sur Staphylococcus méticillino-résistant avec un effet postantibiotique comparable à celui de la Télithromycine [164-165].

Par ailleurs, son activité sur Mycobacterium avium est remarquable [166]. Après administration d’une dose unique par voie orale à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques ont été de 0,2mg/L et de 1mg/L respectivement aux doses de 100mg et 1200mg après en moyenne 3 heures. La demi-vie d’élimination apparente a été d’environ 15 heures.

La Modithromycine est actuellement en études de phase II aux Etats-Unis et au Japon pour le traitement des infections des voies respiratoires [167, 168]. Figure 34: Structure chimique de la Modithromycine (EDP-420) III.8-Modulation chimique des hydroxyles en position en C11-C6 et de la cétone en C9 : Kétolides tricycliques Les kétolides tricycliques (Figure 35) représentent une sous classe des macrolides rapportés pour la première fois par Asaka et al. Ils possèdent une puissante activité antibactérienne, une bonne efficacité par voie orale et d’excellents profils pharmacocinétiques rapporté pour la première fois par Asaka et al [169, 170].

Ces dérivés sont plus actifs que la Clarithromycine et l’Azithromycine sur Enterococcus faecalis, mais ils sont peu actifs sur Haemophilus influenzae[169, 170]. Cependant, le développement des dérivés tricycliques a été ralenti à cause de leurs faibles activités sur Streptococcus pneumoniae résistant à l’Erythromycine par un mécanisme MLSB et sur Haemophilus influenzae.

Par ailleurs, l’introduction sur le pont éthylène d’un reste éther possédant un aryle terminal contribue à bonne stabilité en milieu acide et une bonne activité contre les streptocoques résistants par un mécanisme MLSB et Haemophilus influenzae [169-171]. Figure 35: Structure chimique de kétolides tricycliques Au terme de notre revue les relations structure-activité autour des kétolides et leurs analogues structuraux (acylides, carbamolides, alkylides) sont résumées sur le schéma ci-dessous. Figure 38: RSA en série des Kétolide et analogues structurauxs.

Les macrolides constituent une famille d’antibiotique importante en infectiologie. Aussi pour faire face aux limites d’utilisations de l’Erythromycine, le chef de file des macrolides plusieurs pharmacomodulations ont été entreprises pour obtenir les dérives d’hémisynthèses de l’Erythromycine qui ont présentés contrairement a l’Erythromycine un Goût plus agréable ; une Meilleure tolérance digestive; une Meilleure biodisponibilité orale et un temps de demi-allongé autorisant une administration biquotidienne ou uniquotidiennne.

Par ailleurs, pour palier aux phénomènes de pharmacoresistances observés avec l’Erythromycine et ses dérivés d’hémisynthèse les nouvelles pharmacomodulations entreprises ont permis d’introduire les kétolides en thérapeutiques.

Ces derniers en plus de conserver les avantages des premiers dérivés d’hémysynthèses, présentent un élargissement du spectre antibactérien vers les bactéries résistantes aux autres macrolides y compris les staphylocoques méticillino-résistants. Ainsi, après un demi-siècle d’utilisations cliniques, les antibiotiques macrolides suscitent à nouveau un regain d’intérêt en thérapeutique anti-infectieuse avec l’avènement des Fluorokétolides et des Aza-ketolides.

Ces derniers devrait être bien toléré avec une bonne biodisponibilité orale; et surtout être actifs tant sur les germes Gram positif que négatif, y compris les souches résistantes aux autres macrolides. Ils devraient également présenter de faibles interactions médicamenteuses et un temps de demi-vie long permettant une administration uniquotidienne.

Les kétolides et leurs analogues (acylides, carbamolides, alkylides) tendent à s’individualiser en une classe à part entière du fait de leurs performances pharmacothérapeutiques à savoir, une meilleure stabilité en milieu acide gastrique d’où une bonne tolérance digestive, un spectre antibactérien plus élargi, une activité antibactérienne exaltée et pour qui l’induction de la résistance bactérienne est amoindrie.

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