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27 Apr 2021 
admin 
La tempête cytokinique
L’entrée cellulaire du SARS-CoV-2 dépend de la liaison des protéines S couvrant la surface du virion au récepteur cellulaire ACE2 et de l’amorçage de la protéine S par TMPRSS2, une sérine protéase de la membrane de l’hôte. Après avoir pénétré dans les cellules épithéliales respiratoires, le SARS-CoV-2 provoque une réponse immunitaire avec une production de cytokines inflammatoires accompagnée d’une faible réponse en interféron (IFN). Les réponses immunitaires pro-inflammatoires des cellules Th1 pathogènes et des cellules monocytes intermédiaires CD14+ et CD16+ sont médiées par des récepteurs et des voies de signalisation en aval. Cette réaction est l’infiltration de macrophages et de neutrophiles dans le tissu pulmonaire, ce qui entraîne une tempête de cytokines.
En particulier, le SARS-CoV-2 peut rapidement activer les cellules pathogènes Th1 pathogènes pour qu’elles sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, telles que les granulocytes- macrophages (GM-CSF) et l’interleukine-6 (IL-6). Le GM-CSF active à son tour les monocytes inflammatoires CD14+ CD16+ pour produire de grandes quantités d’IL-6, de facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) et d’autres cytokines. Les récepteurs immunitaires liés à la membrane (par exemple, les récepteurs Fc et Toll-like) peuvent contribuer à une réponse inflammatoire déséquilibrée, et une faible induction de l’IFN-γ peut être un important amplificateur de la production de cytokines. Les pièges extracellulaires des neutrophiles, les les filets extracellulaires libérés par les neutrophiles, peuvent aussi contribuer à la libération de cytokines. La tempête de cytokines dans la COVID-19 est caractérisée par une forte expression élevée de l’IL-6 et du TNF-α.
Hirano et Murakami37 ont proposé un mécanisme potentiel de la tempête de cytokines causée par la voie de l’angiotensine 2 (AngII). Le SRAS-CoV-2 active le facteur nucléaire-κB (NF-κB) via des récepteurs de reconnaissance de motifs. Il occupe l’ACE2 à la surface des cellules, entraînant une réduction de l’expression de l’ACE2, suivie d’une augmentation de l’AngII. En plus d’activer le NF-κB, l’axe AngII-récepteur de l’angiotensine de type 1 peut également induire le TNF-α et la forme soluble de l’IL-6Ra (sIL- 6Ra) par l’intermédiaire de la désintégrine et de la métalloprotéase 17 (ADAM17).
L’IL-6 se lie à l’IL-6R par l’intermédiaire de la gp130 pour former le complexe IL-6-sIL-6R, qui peut activer le signal transducteur et activateur de transcription 3 (STAT3) dans les cellules non immunes. Le NF-κB et STAT3 sont tous deux capables d’activer l’amplificateur de l IL-6 pour induire diverses cytokines et chimiokines pro-inflammatoires, notamment le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire, la protéine chimioattractante monocytaire 1 (MCP-1), l’IL-8 et
Des études antérieures ont indiqué que les niveaux d’IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, de la protéine 10 inductible (IP-10), de MCP-1 et de l’IFN-γ sont augmentés pendant l’infection par le CoV du SRAS41. l’infection par le CoV du SRAS.41 De faibles niveaux de la cytokine Th2 IL-4 ont également été observés chez les patients atteints du SRAS. observés chez les patients atteints de SRAS. On a également signalé que l’infection par le MERS-CoV induisait des concentrations accrues d’IL-15, d’IL-17, d’IFN-γ et de TNF-α. TNF-α. 42 Certaines études ont révélé que les patients atteints d’une infection grave à COVID- 19 présentent des taux plus élevés d’IL-2, IL-6, IL-7, IL-10, IP-10, MCP-1, TNF-α, protéine inflammatoire macrophagique 1 alpha et granulocyte-CSF que les patients souffrant d’infections légères et modérées2. patients souffrant d’infections légères et modérées.2,43,44 Les fluctuations de ces cytokines (par ex. ces cytokines (par exemple, IL-6, IL-10 et TNF-α) sont faibles ou se situent dans la fourchette normale43. Les fluctuations de ces cytokines (par exemple, IL-6, IL-10 et TNF-α) sont faibles ou se situent dans la plage normale.43
Les fluctuations de ces cytokines (par exemple, IL-6, IL-10 et TNF-α) sont faibles ou se situent dans la plage normale.43 En outre, des niveaux accrus de cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-4 et IFN-γ) sont également observés chez les patients atteints de COVID-19. COVID-19. Liu et al44 ont constaté des diminutions significatives et durables de la nombre de lymphocytes (cellules CD4+ et et CD8+), en particulier des cellules T CD8+. mais des augmentations du nombre de neutrophiles chez les patients atteints de COVID-19 sévère par rapport aux patients atteints de COVID-19 léger. COVID-19 sévère par rapport aux patients légers. La perte de cellules T peut conduire à La perte de cellules T peut entraîner une augmentation des réponses inflammatoires, tandis que la restauration des cellules T peut réduire les réponses inflammatoires pendant l’infection par le SRAS-CoV-2. Ainsi , le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) peut être prédictif de l’issue de la l’issue du COVID-19. Il est intéressant de noter qu’Ong et al45 ont révélé que les niveaux de la plupart des cytokines, à l’exception de l’IL-1, atteignaient un pic après le nadir de la fonction respiratoire après le nadir de la fonction respiratoire, ce qui indique que l’expression des cytokines ne serait pas principale de l’altération de la fonction respiratoire chez les patients atteints de COVID-19. Les tempêtes dynamiques de cytokines et la lymphopénie des cellules T sont associées à la gravité du COVID-19.
Ces résultats indiquent que les cliniciens devraient être d’identifier les patients susceptibles de développer un COVID-19 sévère le plus tôt possible en en surveillant les tempêtes de cytokines dynamiques et le NLR. Les changements dans les principales cytokines induites par les trois coronavirus coronavirus discutés ici sont présentés dans le tableau 1, et les schémas de sécrétion de cytokine en fonction de la gravité du COVID-19 sont présentés dans le tableau 2.
Biomarqueurs inflammatoires :
L’augmentation des marqueurs d’inflammation est le point critique critique qui sous-tend les processus vasculaires systémiques et les les défauts dans les processus de coagulation qui causent la plupart des lésions parenchymateuses des organes vitaux. Le marqueur CRP s’est avéré être significativement augmenté au cours des phases initiales de l’infection pour les patients COVID-19 sévères.
Il est important de noter que la CRP a été associée au développement de la maladie et constitue un facteur prédictif précoce de la COVID-19 sévère. Les auteurs ont également rapporté par une analyse de corrélation que la CRP (R ¼ 0,62, p < 0,01), la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) (R ¼ 0,55, p < 0,01) et le rapport granulocytes/lymphocytes (R ¼ 0,49, p < 0,01) étaient positivement associés aux scores de gravité du CT.
Les biomarqueurs immunologiques de l’IL-6 et de la ferritine ferritine sérique sont signalés comme étant significativement plus élevés chez les non-survivants par rapport aux survivants. L’augmentation significative des cytokines inflammatoires, telles que l’IL-6, est liée à la tempête de cytokines, à l’origine des lésions pulmonaires aiguës et du SDRA, et peut conduire à des lésions tissulaires supplémentaires. Cette inflammation systémique hyperbolique est liée à la lymphopénie et est associée à la gravité de la maladie. Les marqueurs inflammatoires importants comprennent l’IL-6, l’IL-2, l’IL-7, le facteur de nécrose tumorale (TNF)-a, la protéine inductible par l’interféron-c (IP)-10, la protéine chimioattractante des monocytes (MCP)-1, la protéine inflammatoire des (MIP) 1-α , le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF), la CRP, la procalcitonine (PCT) et la ferritine.
Biomarqueurs de coagulation
Les paramètres de coagulation anormaux sont associés à un mauvais mauvais pronostic. Plus précisément, des taux nettement élevés de D-dimère et le FDP sont fréquents chez les patients non-survivants de COVID-19. Les D-dimères semblent être fréquemment augmentés chez les patients atteints de la maladie COVID-19 (36-43%) et peut être être lié à des complications graves et au décès. Cependant, l’interprétation des D-dimères pendant le suivi de la maladie n’est pas claire, car elle n’est peut-être pas directement liée à la à la gravité de la maladie.
Dans une étude rétrospective portant sur 296 COVID-19 (avec 17 non-survivants), le groupe des non-survivants présentait des D-dimères et un temps de thrombine plus élevés et un TCA plus faible que le groupe des survivants. Dans une autre étude portant sur 191 patients de l’étude COVID-19 qui étaient sortis de l’hôpital ou qui étaient décédés, les facteurs associés à la non-survie étaient le TCA, la troponine I cardiaque ultrasensible, la CK et les D-dimères .Wang et al ont montré que 58% des patients atteints de COVID19 avaient un TP prolongé . Tang et al ont étudié 207 patients non-survivants atteints de COVID-19 et ont révélé que non-survivants présentaient des taux de D-dimères et de FDP remarquablement plus élevés et un temps de Quick plus long à l’admission par rapport aux survivants.
Une autre étude a montré également que l’hypercoagulabilité sanguine est fréquente chez les patients hospitalisés pour le COVID-19. Ils Ils ont rapporté que les anomalies de coagulation dans le PT, aPTT, FDP et D-dimères, ainsi qu’une thrombocytopénie sévère, sont associées à une CIVD potentiellement mortelle qui nécessite une vigilance constante et une intervention rapide .
Biomarqueurs hématologiques
Les biomarqueurs hématologiques utilisés pour stratifier les patients COVID-19 comprennent la numération leucocytaire, la numération lymphocytaire, le nombre de neutrophiles, le rapport neutrophiles-lymphocytes (NLR), la numération plaquettaire, la numération des éosinophiles et l’hémoglobine. Une étude a signalé une lymphopénie chez 80 % des patients adultes gravement malades atteints de COVID-19. Ces observations suggèrent que que la lymphopénie peut être corrélée à la gravité de l’infection. Dans une cohorte de 450 patients positifs au COVID-19 , ils ont analysé les marqueurs liés à la dérégulation de la réponse réponse immunitaire et ont rapporté que les cas sévères avaient tendance à avoir une numération lymphocytaire plus faible, une numération leucocytaire plus élevée et un taux élevé de NLR, ainsi que des pourcentages plus faibles de monocytes, d’éosinophiles et de basophiles par rapport aux cas légers.
Biomarqueurs biochimiques
Les principales modifications de laboratoire chez les patients atteints de COVID19 grave ou mortel ont été récemment explorées dans une méta-analyse, incluant trois grandes études comparant les survivants aux non-survivants. Une augmentation significative de la bilirubine totale et de la CK, ainsi que de la ferritine sérique, de la numération leucocytaire et de l IL-6 a été enregistrée chez les non-survivants par rapport aux survivants . De plus, étant donné la forte association entre entre la thrombo-embolie et le COVID 19 et aux lésions myocardiques, les D-dimères et les marqueurs cardiaques sont cruciaux dans le suivi des patients COVID-19. Les marqueurs de lésions musculaires et en particulier cardiaques étaient élevés chez les patients atteints de COVID-19 sévère et fatal. Lors de la présentation, les non-survivants avaient des niveaux de troponine cardiaque significativement plus élevés (différence moyenne pondérée (WMD) : 32,5 %) (différence moyenne pondérée (WMD) : 32,7 ng/L), ce qui est probablement dû à une myocardite virale et à une lésion cardiaque due à la progression de la de la progression de la maladie vers la défaillance de plusieurs organes (MOF). En cas de défaillance multiviscérale, l’élévation significative des enzymes hépatiques (alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST)) est associée à des modifications critiques de la fonction rénale rénale (azote uréique du sang, créatinine) et des marqueurs de coagulation .
Nos résultats démontrent que les plaquettes des patients atteints de COVID-19 sont activées beaucoup plus efficacement que les plaquettes des témoins sains et des patients atteints de SDRA sans COVID-19 (Figure 1A) en réponse à une concentration suboptimale d’α-thrombine (0,05 U/mL). Ces différences ont été abolies à une concentration plus élevée d’α-thrombine (2 U/mL). De plus, le temps nécessaire pour atteindre 50 % d’agrégation (T50) était significativement réduit pour les plaquettes obtenues de patients atteints de SDRA COVID-19 (T50 = 1,8 ± 0,2 minutes) par rapport aux plaquettes obtenues de patients atteints de SDRA non lié à COVID-19 (T50 = 3,1 ± 0,4 minutes) (P < 0,05) (Figure 1B). Des échantillons de plasma au moment de l’admission ont également été analysés pour le thromboxane B2 (TXB2, un métabolite stable du TXA2), le facteur plaquettaire 4 (PF4), le ligand CD40 soluble (sCD40L) et la sérotonine comme marqueurs de substitution de l’activation plaquettaire in vivo. Les résultats (Figure 1C-F) indiquent que le plasma des patients atteints de SDRA non lié à la COVID-19 présente des niveaux accrus de TXB2 et de PF4 et des niveaux équivalents de sCD40L et de sérotonine par rapport aux niveaux des témoins sains. En revanche, les patients atteints de COVID-19 (qu’ils aient ou non souffert de SDRA) ont présenté des taux significativement plus élevés de ces 4 médiateurs par rapport à ceux des témoins sains ainsi qu’à ceux des patients atteints de SDRA sans COVID-19. Ces résultats suggèrent que pendant le COVID-19, les plaquettes libèrent plus de médiateurs solubles et sont hyperréactives à l’α-thrombine par rapport aux plaquettes de patients atteints de SDRA sans COVID-19 et de témoins sains.
Dans une autre etude ils ont demontré qu’il y a une hyperréactivité des plaquettes chez les patients atteints de Covid 19. Pour comparer ils ont pris un groupe de témoin sain et un autre groupe atteint du syndrome respiratoire aigu sans covid 19. En réponse à une concentration suboptimale d’alpha thrombine (0.05 U /Ml), les plaquettes, les plaquettes des patients atteints du covid 19 sont activés beaucoup plus par rapport aux autres groupes